2000 – I Simposium internacional PEF


Primer Simposium Internacional sobre la Paraparesia Espástica Familiar

(por Martha Nance, MD y Minneapolis, MN)

 

Unos cien científicos, profesionales, y miembros de familias de todo el mundo se reunieron en  Ann Arbor, Michigan del 25 al 27 de mayo de 2000 para asistir al Primer Simposio Internacional de Paraplejía Espástica Hereditaria. El simposio fue excelentemente concebido, ejecutado y  presidido por Dr. John K. Fink, Profesor Asociado de Neurología en la Universidad de Michigan, con la ayuda de Sharon Neumann, Presidenta de la Organización Nacional de Enfermedades Raras (NORD) de Michigan, y por anfitriones voluntarios. El simposio permitió darse cuenta a los profesionales, afectados, y familiares que se han dado y se están dando grandes pasos en  la comprensión y conocimiento de este grupo de desórdenes.

Lo mejor de la conferencia, aparte las grandes cantidades de comida que aparecían a intervalos frecuentes, fueron las  sesiones científicas, que se celebraron de 8:30-5:30 durante los tres días. Los comités de redacción encontraron de noche tiempo para revisar las actas de cada día y para (intentar) conseguir acuerdos en las áreas de controversia. Los científicos presentes vinieron a la reunión desde EEUU, Portugal, Francia, Alemania, Irlanda, Inglaterra, Italia, Canadá, Australia, y Turquía; ¡Acordar el idioma para las conferencias era a veces el asunto más difícil de resolver!

Día 1: El primer día se dedicó a revisar las características clínicas y los criterios para el diagnóstico de la paraplejía espástica, así como el papel de las pruebas de neurodiagnostico (tal como MRI y EMG) en el diagnóstico y el seguimiento de la enfermedad. El grupo acordó que aunque el término “paraplejía espástica hereditaria” (HSP) no es exacto para la mayoría de los afectados “paraplejía” significa “parálisis es las piernas” y muchos individuos no la sufren, siendo un término más correcto “paraparesia” que significa (“debilidad en las piernas”), es el término más reconocido y que seguirán utilizándolo. Algunas formas de PEF son “puras” o “sencillas”, lo que significa que no suele haber problemas en partes del sistema nervioso que no sea  la médula espinal (o, si los hay, son muy ligeros), mientras otras formas genéticas de paraplejía espástica son “complejas”, lo que significa que suele haber otros síntomas, como ataques epilépticos, retraso mental, o problemas en la vista. La frecuencia de PEF es de casi 3/100,000, muy parecida o igual a la frecuencia de la  ataxia o enfermedad de Huntington, pero menor que la de la enfermedad de Parkinson, el mal de Alzheimer o la Esclerosis Lateral Amiotrófica. Hay por lo menos 30 condiciones genéticas diferentes que pueden producir espasticidad  o paraplejía espástica como síntoma, y además, algunos problemas adquiridos como la esclerosis múltiple, la deficiencia de Vitamina B12 o lesiones en la médula espinal pueden causar síntomas muy semejantes a los de la PEF.

Se deben realizar  varias pruebas en un individuo del que se sospecha pueda  padecer PEF, salvo si el diagnóstico es obvio por el historial familiar. En muchos pacientes es útil hacer MRI de la espina dorsal cervical y torácica para descartar lesiones en y lrededor de la médula espinal, lo que, analizado detenidamente, puede sugerir uno u otra forma genética de PEF. La prueba de EMG excluye la posibilidad de un problema de las neuronas motoras y puede determinar si hay problemas de los nervios periféricos. Los análisis de sangre y de fluidos espinales permiten excluir deficiencias vitamínicas, infecciones crónicas de la médula espinal o desórdenes degenerativos como la  adrenomieloneuropatía.

El Dr. Fink presentó una escala de incapacidad que él utiliza para comparar los efectos de la enfermedad en diferentes pacientes y familias. La escala no ha sido validada (no ha demostrado su  exactitud en un estudio científico), pero este es un estudio que los clínicos del grupo probablemente hagan en el futuro. La escala se muestra en la Tabla 1:

 

Tabla 1. Escala de valoración funcional del Dr Fink para la Paraparesia Espástica Hereditaria.

Nivel de Incapacidad

Deterioro en el andar

Deterioro Funcional

Uso de ayudas

% que acaban usando  silla de ruedas

0

0

1

Ligero

0

2

Ligero a moderado

Ligero

0

3

moderado

moderado

Si

<10%

4

Grave

Grave

Si

10-50%

5

Grave

Grave

Si

>50%

 

El tratamiento de la PEF depende de la edad y de los síntomas específicos que tenga cada individuo.  Para reducir la rigidez se pueden utilizar medicinas como Baclófeno, tizanidina, benzodiazepina y dantrolene. Los que padecen urgencias urinarias pueden ser tratados con oxybutinin o con una medicina más nueva, el Dotrol ôl. La terapia física es una parte importante en el control de  de paraplejía espástica, especialmente en los niños, cuyo crecimiento depende del equilibrio entre fuerza del músculo y tono. Las metas de la terapia física incluyen:

1) mejorar la habilidad funcional, mejorando la fuerza, la coordinación, y la resistencia, y suministrar una adaptación apropiada al uso de ayudas.

2) reducción de las complicaciones secundarias, aumentando la flexibilidad y la habilidad para coger peso y disminuyendo el riesgo de daños o heridas.

3) mejora de la independencia, al mejorar la movilidad y al suministrar las ayudas apropiadas para las actividades diarias (vestirse, higiene personal, y comer), y dar soluciones apropiadas a las adaptaciones en la escuela, en el hogar o en la fábrica.

Día 2: El segundo día se dedicó a revisar la lista actual de formas genéticas de PEF autosómica dominante. La lista crece más día a día, igual que la de las ataxias hereditarias; durante la conferencia, se identificaron ocho formas genéticas de PEF dominante, siete  reconocidas generalmente como PEF “puras” y una  claramente como  forma “complicada”. De las PEF dominantes, la  más común con diferencia es la conocida por los genetistas como  SPG4 (“gen de paraplejía espástica número cuatro”), que es provocado por mutaciones en el gen Spastin, localizado en el cromosoma 2p. Esta forma de PEF la sufren del 15% al 40% de las familias con PEF dominante. ¡Los genes para las otras formas de ataxia dominante están por identificar, pero los investigadores trabajan duramente! La tabla 2 muestra los nombres y otras características de estos desordenes.

 

Tabla 2. PEF Autosómica Dominante

Gene locus

Localización Cromosoma

Nombre proteína

Características especiales

Severidad

Edad Aparición

Número familias

SPG 3

14q

“pura”

Niño

8

SPG 4

2p

Spastin

“pura” (en algunos casos, problemas cognoscitivos?)

Muy suave a silla de ruedas

Niño a Adulto

15-40%

SPG 6

15q

“pura”

Adulto joven

1

SPG 8

8q

“pura” (atrofia prominente de la médula espinal en MRI?)

Variable

Adulto Joven

3

SPG 9

10q

Cataratas, amiotrofía, vómitos repetidos, espina dorsal atrofiada, Problemas de aprendizaje

Puede ser severa

Niño – Adulto

2

SPG 10

12q

“pura”

Algunos en silla de ruedas

Niño

1

SPG 12

19q

“pura”

Suave

Niño

1

SPG 13

2q

“pura”

Más severa que  SPG 4

Adulto

1

 

La Dra. Jamile Hazan, uno de los descubridores del gen Spastin, presentó nueva información acerca de este gen y sus mutaciones. No hay una sola mutación o tipo de mutación en este gen, y la enfermedad no es provocada  por un “CAG repeat expansion” como tantas ataxias hereditarias. El grupo de la Dra. Hazan encontró 39 mutaciones diferentes del gen en 44 familias con PEF. (Entre otras cosas, esto significa que será más difícil y costoso hacer una prueba de diagnosis del gen para esta enfermedad, porque  el laboratorio tendrá que “leer” el gen entero para buscar los errores, en vez de concentrarse en una sección particular del gen). No parece haber ninguna correspondencia entre la edad de comienzo del síntoma ni la severidad de la enfermedad y la ubicación o el tipo de mutación en el gen.

El gen  Spastin es uno de un grupo de proteínas de la “familia AAA” (AAA significa para ATPase asociado con diversos procesos celulares); tiene una apariencia semejante al paraplegin (el gen responsable de uno del PEFs recesivas) y otro a las metalloproteases (las enzimas implicadas en el transporte de hierro y otros metales dentro y fuera de los compartimentos de células nerviosas). Se prevén estudios adicionales para determinar la importancia del funcionamiento normal de este gen y saber cómo su mutación afecta estas a funciones, y, quizás, crear un “ratón con PEF” introduciendo el gen anormal en una raza particular de ratones.

Dr. Paul McMonagle presentó datos que sugerirían que algunas personas con SPG 4 tienen problemas cognoscitivos en tests neuropsicológicos” de memoria. No está claro si esto sucede en cualquier paciente que tenga  SPG 4, o si es un hecho excepcional asociado a un subgrupo de pacientes o si sólo sucede en los casos severos. ¡Sin embargo, está claro que los individuos con PEF, de cualquier tipo genético, que tengan problemas cognoscitivos deben de informar a su doctor!>

Varios presentadores nos recordaron que, aunque podamos aprender más sobre los síntomas asociados a SPG 4 ya que podemos estar seguros de que la enfermedad está presente gracias al test genético, debemos ser muy prudentes al extraer cualquier conclusión sobre los síntomas normales, cuando se sabe que sufren esta enfermedad una o unas pocas familias.

Día 3: El tercer día se dividió en varias sesiones. Por la mañana, los Dres. James Garbern y Franca Cambi hablaron de PEF causada por mutaciones en el gen  proteína proteolipida del cromosoma X (SPG 2). La proteína proteolipida es un componente principal de la mielina que rodea los nervios en el cerebro y la médula espinal, por lo que es fácil imaginarse que un cambio en este gen puede provocar  problemas en el cerebro y/o en la médula espinal.

De hecho, las mutaciones de este mismo gen son también responsables de una enfermedad cerebral grave conocida como la enfermedad de Pelizeus Merzbacher (PMD). Parece que un tipo de mutación del gen, su duplicación, es lo que probablemente produce la PMD, y una mutación puntual (el cambio en una sola “letra” del gen) puede causar  paraplejía espástica o incluso disfunciones más severas, dependiendo de donde se localice exactamente la mutación. Hay dos enfermedades naturales en  ratones con mutaciones del gen proteolipido que se parecen a la enfermedad humana – el ratón “jimpy” y el ratón “rumpshaker”. También se conocen equivalencias en animales: ratas,  perros  y  conejos. La presencia de todos estos modelos animales para desórdenes del gen proteolipido deberían ayudar a mejorar la investigación.

La Dra. Elena de Angelis revisó otra forma de PEF ligada al cromosoma X, conocida como SPG 1, también conocida por el acrónimo “CRASH”. Las mutaciones del L1CAM (L-one-cell adhesionmolecule) pueden ser causa de un amplio espectro de problemas neurológicos, incluyendo agénesis del ‘Corpus callosum’, ‘Retraso mental’, ‘Abducción de pulgares’, ‘Paraparesia Espástica (complicada)’ y ‘Hidrocefalia’.

Esta condición suele ser bastante común; han sido analizadas cerca de 90 mutaciones diferentes del gen por el grupo de la Dra. de Angelis. No está todavía bastante claro, por qué  algunos pacientes en esta situación padecen PEF mientras que otros sufren problemas neurológicos diferentes, (aunque hay algunas pistas). L1CAM es una molécula muy importante que guia el desarrollo de las células nerviosas en sus ubicaciones apropiadas en el cerebro; se piensa que los caminos del movimiento en la espina dorsal y en el cerebro no se desarrollan apropiadamente en algunos pacientes (provocando PEF), mientras otros tienen anomalías más importantes en el desarrollo de los caminos en el cerebro, tal como cuerpo Corpus Callosum o en la base del cerebro (pudiendo causar hidrocefalia).

 

Tabla 3. PEF ligada al cromosoma X

Gene locus

Localización del Cromosoma

Nombre de la proteína

Característ. especiales

Gravedad

Edad típica de aparición

Numero de Familias conocidas

SPG 1

Xq

L1CAM

Fenotipo “CRASH”  (ver  texto)

De moderado a grave

Congénito o en la infancia

>100 (no todos tienes PEF como primer síntoma)

SPG 2

Xq

Proteolipidproteingen

PEF pura a PMD (ver texto)

De leve a  grave

Infancia y adolescencia

>100 (la mayoría tienen  PMD)

 

En la segunda sesión se repasa las PEF autosómicas recesivas. Se vieron cuatro tipos, indicados en la  Tabla 4. El Dr. Haluk Topaloglu presentó un tipo conocido como ARSACS (“ataxia espástica autosómica recesiva de Charlevoix-Sanguenay”). Inicialmente se creía que este tipo sólo se presentaba en grupos aislados del Quebec septentrional, pero resulta que también esta presente en Turquía (lo que sugiere que puede ser mucho más común de lo que se pensó previamente). Los síntomas del ARSACS son parecido a los síntomas de la ataxia de Friedreich, sólo que tienden a aparecer más pronto, dentro de los 3 primeros años de vida. Los niños desarrollan espasticidad y disartria, y muy gradualmente van desarrollando una atrofia neuropática y cerebral, lo que lleva finalmente al uso de silla de ruedas en la edad adulta temprana o media. El gen responsable de ARSACS se descubrió recientemente y es llamado Sacsin; todavía se conoce poco acerca de la función normal de la proteína.

La otra condición que se discutió en detalle fue SPG 7, causado por anormalidades en el gen Paraplegin. El Dr. Giorgio Casari informó que esta condición puede estar presente en cerca del 10-15% de individuos con PEF recesiva. A diferencia de la mayoría de las condiciones recesivas, los síntomas de SPG 7 no suelen presentarse  hasta la edad adulta. Generalmente, es una PEF  “pura”, pero hay unos pocos pacientes con atrofia del nervio óptico o del cerebelo. Lo más interesante del SPG7, es que la proteína Paraplegina es una de una creciente lista de las proteínas del metalloprotease” que están implicadas en desordenes neurológicos. La lista ahora incluye ataxia de Friedreich, la enfermedad de Wilson, y SPG 4 y SPG 7 (y, como verá más adelante, una forma más rara de PEF). Quizás esta comprensión nos lleve a tratamientos que pueden ser comunes a todo el grupo de enfermedades. SE está trabajando, principalmente en los laboratorios de Dres. Casari y Elena Rugarli en Milán, Italia, en crear modelos animales con SPG 7.

 

Tabla 4. PEF Autosómica Recesiva

Gene locus

Localización del Cromosoma

Nombre de la proteína

Característ. especiales

Severidad

Edad típica de aparición

Numero de Familias conocidas

SPG 5

8q

pura

Niño

6

SPG 7

16q

Paraplegin

pura

Adulto

18

SPG 9

15q

Cataratas, retraso mental, anomalías del corpuscallosum

Grave

Niño

21

ARSACS

13q

Sacsin

Ataxia espástica, neuropatía

Lentamente progresivo

Niño

?

 

Durante la tercera sesión del día se discutió sobre condiciones que no están típicamente incluidas bajo el título de “paraplejía espástica”, pero que podrían estarlo. ¡La discusión recordó a los presentes cuan importantes pueden ser los nombres! Hablaron cuatro eminentes investigadores de “otros” campos: El Dr.Salvatore DiMauro habló acerca de la enfermedad  mitocondrial, que ahora puede ser ligada a la PEF ya que las proteínas  metalloprotease afectados en SPG 4 y SPG 7 funcionan principalmente en la mitocondria

El Dr. Teepu Siddique, conocido para sus estudios de Esclerosis Lateral amiotrófica (ALS), discutió una condición llamada “esclerosis lateral juvenil primaria”, que se agrupa generalmente con las ALS pero que actualmente tiene síntomas muy semejantes a los de la PEF. Un gen responsable de esta condición ha sido localizado en el cromosoma 2q, y el trabajo continúa para identificarlo.

La Dr. Wendy Raskind presentó una condición poco corriente llamada “ataxia con anemia sideroblástica ligada al cromosoma X”, que es causada por una mutación en (adivinan que!) un gen de transporte de hierro llamado el gene ABC7. Aunque esta condición sea rara, ahora es de especial interés porque encaja en el grupo de desórdenes de la médula espinal causados por anomalías en los genes implicados en el transporte de metal en las células.

Finalmente, el Dr. Philip Chance, un experto mundial en neuropatías hereditarias, habló de una condición llamada esclerosis lateral amiotrófica autosómica dominante de aparición juvenil, que a veces se ha agrupado con el grupo de neuropatías heredadas de Charcot-Marie Tooth. Esta condición puede parecer semejante a la paraplejía espástica en sus etapas tempranas, pero el avance posterior es similar al de la ALS. El gen responsable ha sido localizado en el cromosoma 9q, pero no se ha identificado todavía.

Estas charlas sirvieron como recordatorio de que el sistema nervioso no está divido en compartimentos estancos, sino  que muchas condiciones pueden tener síntomas o efectos en el cerebro y la médula espinal que se superponen. Es importante mantener un punto de  vista amplio sobre estas enfermedades, en vez de centrarse exclusivamente en una condición que tenga la palabra “apropiada” en su título.

La sesión final fue para las organizaciones de paciente y familiares. >Phillipe Grammont de la Asociación de Strumpell Lorrain de Francia, y de Tom Wahlig de la Asociación de Strumpell Lorrain de Alemania hablaron acerca de los  esfuerzos que se hacen para proporcionar más información disponible a las familias de afectadas de PEF, y de unir a las organizaciones del mundo de PEF vía Internet. Los interesados que quieran más información acerca de estos esfuerzos pueden contactar  con Sr. Grammont por correo electrónico en asl.spastic@wanadoo.fr.

En resumen, se intercambió una gran cantidad de información durante los tres días de la reunión. Aunque no hay respuestas finales, y todavía no exista ninguna cura para la PEF, el descubrimiento de varios genes de PEF proporciona un inicio importante en la búsqueda de una solución.

 

(Traducido por Eusebio Ruiz y Fernando González – Julio 2003)